Sara Sandoval (Salma Hayek) en Maria Alvarez (Penelope Cruz) zijn elkaars tegenpolen. Het enige dat ze gemeen hebben is hun Mexicaanse afkomst. Sara is de keurig opgevoede dochter van een rijke Mexicaanse bankier en Maria is de dochter van een arme Mexicaanse boer. Als Tylor Jackson (Dwight Yoakam), vertegenwoordiger van een bank in New York, Sara's vader vermoordt en het land van Maria's vader inpikt, hebben de dames ineens iets gemeen: Ze willen wraak. Ze vertrouwen elkaar eigenlijk niet maar worden wel gedwongen tot samenwerking in hun strijd tegen Jackson en zijn moordlustige bende. Ze besluiten alle banken te beroven die Jackson heeft ingepikt en geven het geld terug aan de arme bevolking. Sara en Maria worden de schrik van het Wilde Westen. In een poging om hen tegen te houden, huurt Jackson de politie-inspecteur Quentin Cooke (Steve Zahn) in. Quentin bezwijkt al snel voor de charmes van de Bandidas en met zijn politiekennis helpt hij hen het onrecht in Mexico te herstellen.