The Big Short gaat over de financiële crisis van 2007 tot en met 2012, met de problemen op de huizenmarkt en de kredietcrisis als aanloop hiervan. In de film wordt de financiële crisis belicht vanuit het perspectief van vier buitenstaanders, die zien wat de banken, de media en de overheid niet zien; de naderende instorting van de wereldeconomie. De vier mannen krijgen het idee om van de naderende crisis te profiteren; ze gaan tegen de stroom in en speculeren op basis van hun inzichten.