De jaren 60. CIA-agent Napoleon Solo (Henry Cavill) en KGB-agent Illya Kuryakin (Armie Hammer) nemen deel aan een gezamenlijke missie tegen een mysterieuze criminele organisatie die werkt aan het opbouwen van kernwapens. Hun enige aanwijzing is de dochter van een verdwenen Duitse wetenschapper, die de sleutel is tot het infiltreren van de criminele organisatie. Wat volgt is een race tegen de klok om hem te vinden, zodat een wereldwijde catastrofe voorkomen kan worden.