In een woestijnstadje in Arizona volgen we de hagedis Rango (Johnny Depp). Rango is een huisdiertje die zichzelf nogal in een soort van crisis bevindt en er daarnaast ook nog eens van overtuigd is dat hij een cowboy is. Hij besluit om op avontuur te gaan om zichzelf te leren kennen, omdat hij eigenlijk wel eens wat anders wil dan het leventje wat hij nu leidt. Rango ontmoet al snel veel andere diertjes, waaronder een andere hagedis (Isla Fisher). Deze diertjes zorgen er al snel voor dat het avontuur van Rango anders verloopt, dan dat hij had gepland.