CIA-gevangenis Terrebonne Parish in Louisiana heeft een aantal bijzondere bewoners, bewoners die zorgvuldig bijeen zijn gebracht om in tijd van nood ingezet te worden. Nu het Superman-tijdperk definitief voorbij is, is het voor Amanda Waller (Viola Davis) niet de vraag of maar eerder wanneer de volgende supermens opduikt. En die kan zo maar een stuk minder menslievend zijn waardoor het verstandig is om haar Task Force X, bestaande uit de ergste van de ergste criminelen, achter de hand te hebben om snel in te kunnen grijpen. Floyd Lawton aka Deadshot (Will Smith) was niet lang geleden 's werelds gevaarlijkste huurmoordenaar, maar hij werd uiteindelijk door Batman opgepakt toen hij zijn dochtertje bezocht. Harley Quinn (Margot Robbie) was ooit een gerespecteerd psychiater, maar ging de fout in toen ze verliefd werd op een van haar gevaarlijkste patiënten, de moordlustige Joker (Jared Leto). Archeologe June Moone liep een paar jaar geleden de verkeerde grot in, opende iets wat voor altijd gesloten had moeten blijven en deelt sindsdien haar lichaam met The Enchantress, een meer dan zes millennia oude heks. The Enchantress is zonder twijfel de gevaarlijkste van het stel en in plaats van Waller van dienst te zijn in Task Force X is juist zij de reden dat Floyd, Harley en hun mede-teamleden in actie moeten komen om de wereld van de ondergang te redden...