Derek Zoolander, een succesvol mannelijk model, komt er op een dag achter dat zijn beste dagen in het vak achter zich liggen. Al een aantal jaren is hij uitgeroepen tot Male Model of the Year, maar dan gaat de felbegeerde titel opeens naar nieuwkomer Hansel. Dan wordt Derek benaderd door een zekere Mugatu die hem perspectieven biedt voor een nieuwe loopbaan. Wat die mysterieuze figuur er echter niet bij vertelt is dat hij van plan is de premier van Maleisië te vermoorden.