In dit vervolg wordt Machete gerekruteerd door de Amerikaanse overheid voor een missie die onmogelijk is voor elke gewone sterveling. Machete moet zijn weg door Mexico vechten om het gestoorde hoofd van een drugskartel en een excentrieke wapenhandelaar aan te pakken. Vooral die laatste is daarbij belangrijk, want de wapenhandelaar wil met behulp van een wapen in de ruimte een wereldoorlog ontketenen. Aan Machete de taak om een leger van Mexicanen aan te pakken en een plan voor wereldwijde anarchie tegen te houden.