Will (Matt Damon) en Jake (Heath Ledger) Grimm vormen een uiterst doortrapt duo. Samen trekken ze van stad tot stad om de inwoners te beschermen tegen (niet bestaande) gevaarlijk behekste wezens en vloeken, uiteraard in ruil voor veel geld. Wanneer de Franse overheid lucht krijgt van hun duistere praktijken, willen ze de 'kennis' van de broers inzetten bij het oplossen van een aantal dubieuze verdwijningen. De gebroeders Grimm zijn echter totaal niet voorbereid op het serieuze werk. De echte vloeken en monsters waar ze nu mee te maken krijgen, zijn compleet onbekend. Noodgedwongen moeten hun leugens plaats maken voor het echte werk, maar of ze dat in de vingers hebben...?