De Ghostbusters zijn terug en deze keer vechten ze tegen 400.000 liter groengekleurd, levend slijm! Inmiddels verdienen de spokenjagers op andere manieren hun geld. Peter (Bill Murray) heeft een ietwat vreemde talkshow, Ray (Dan Aykroyd) is entertainer op kinderpartijtjes en Dana (Sigourney Weaver) is een alleenstaande moeder. Aan het rustige leventje komt een einde als de kinderwagen van Dana met kind en al, zelf tegen het verkeer in begint te rijden. De boosaardige geest Vigo is terug en probeert New York opnieuw in zijn macht te krijgen. En als er geesten zijn, wie moet je dan ook al weer bellen? Ghostbusters!